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  4. Adrenogenitales Syndrom (AGS)

Von Veröffentlicht am 01.01.1970

1. Überblick

Das adrenogenitale Syndrom (AGS) umfasst eine Gruppe genetisch bedingter Stoffwechselerkrankungen, bei denen die Hormonbildung in der Nebennierenrinde gestört ist.

Ursache für diese Erkrankungen sind verschiedene Enzymdefekte, die unabhängig vom Geschlecht und nur, wenn beide Elternteile Träger des defekten Gens sind, vererbt werden (autosomal rezessiver Erbgang). Je nach der Art des Defekts ist die Umwandlung von Cholesterin in die Nebennierenrinden-Hormone an einer bestimmten Stelle blockiert. Dadurch werden die Hormone Kortisol und Aldosteron nicht mehr in ausreichender Menge produziert. Um diesen Mangel auszugleichen, wird die Nebennierenrinde überstimuliert. Weil die Nebennieren aufgrund der Enzymdefekte aber nicht bis zum «fertigen» Hormon produzieren können, sammeln sich die Vorstufen von Kortisol und Aldosteron an.

Um diese aufgestauten Hormonvorstufen zu «entsorgen», werden sie über einen anderen Stoffwechselweg in männliche Hormone (Androgene) umgewandelt. Das klinische Bild beim adrenogenitalen Syndrom wird deshalb einerseits bestimmt durch den Hormonmangel (Kortisol, Aldosteron), andererseits durch einen Überschuss an männlichen Hormonen. Je nachdem, welches Enzym in der Produktionskette defekt ist, fallen beim adrenogenitalen Syndrom unterschiedliche Hormonvorstufen an.

In über 95 Prozent der Fälle des adrenogenitalen Syndroms ist das Enzym 21-Hydroxylase defekt. AGS kommt bei beiden Geschlechtern vor, allerdings mit unterschiedlichen Symptomen. Das adrenogenitale Syndrom mit einem Defekt der 21-Hydroxylase tritt in verschiedenen Formen auf: als klassisches adrenogenitales Syndrom oder als nicht-klassisches adrenogenitales Syndrom. Das klassische AGS zeigt sich bereits bei der Geburt. Die nicht-klassische Form wird auch als «late-onset-AGS» bezeichnet – die Symptome zeigen sich erst im Verlauf der Entwicklung, zum Beispiel in der Pubertät.

Die Therapie des adrenogenitalen Syndroms besteht in einer Hormonersatztherapie. Es wird derzeit noch erprobt, diese schon vor der Geburt durchzuführen. Eine Vermännlichung der weiblichen äusseren Genitalien wird im ersten Lebensjahr operativ korrigiert.

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2. Definition

Der Oberbegriff «adrenogenitales Syndrom» (AGS) fasst verschiedene genetisch bedingte Stoffwechselerkrankungen zusammen. Ihnen allen ist gemeinsam, dass in der Nebennierenrinde die Bildung von Hormonen gestört ist, weil ein Enzym nicht richtig funktioniert.

Die Bezeichnung «adrenogenitales Syndrom» leitet sich von den Begriffen «adreno» (Nebenniere) und «genitale» (Geschlecht) ab. Bereits zu Beginn des 19. Jahrhunderts wurde das Syndrom erstmals beschrieben (1802 durch Bevern und Römhild, 1803 durch Telesius).

Es gibt verschiedene Enzymdefekte, die ein adrenogenitales Syndrom verursachen können. In über 95 Prozent funktioniert das Enzym 21-Hydroxylase nicht richtig. Durch einen Defekt der 21-Hydroxylase ist die normale Umwandlung des Ausgangsstoffs Cholesterin in die Nebennierenrinden-Hormone Kortisol und Aldosteron gestört. Es entsteht ein Mangel an Kortisol und zum Teil auch an Aldosteron, der durch einen Kontroll- und Regulationsmechanismus über die Hirnanhangsdrüse (Hypophyse) die Nebennieren stimuliert. Die stimulierten Nebennieren nehmen an Grösse zu und arbeiten verstärkt. Das Cholesterin kann aber nur bis zu der Stelle in der Stoffwechselkette umgewandelt werden, an der das defekte Enzym steht. Die bis dahin gebildeten Hormonvorstufen können dann nicht mehr zum Kortisol umgebaut werden und sammeln sich an. Zum Teil werden diese Hormonvorstufen in einen anderen Stoffwechselweg geleitet und dort zu männlichen Geschlechtshormonen (Androgenen) umgewandelt.

Hormone der Nebennierenrinde

Kortisol ist ein Glukokortikoid. Es wird auch als Stresshormon bezeichnet. Kortisol hat wichtige Funktionen im Energiehaushalt und wirkt im Kohlenhydrat-, Fett- und Eiweissstoffwechsel. Es kann Zucker aus Eiweissen herstellen. Dadurch bleibt der Blutzuckerspiegel auch im Hungerzustand weitgehend konstant. Darüber hinaus wirkt es entzündungshemmend, es unterdrückt Abwehrreaktionen des Körpers und reguliert den Wasserhaushalt (ähnlich wie Aldosteron).

Aldosteron ist ein sogenanntes Mineralokortikoid. Es reguliert den Salz- und Wasserhaushalt und verhindert, dass zu viel Salz über die Nieren ausgeschieden wird. Geht viel Salz über die Nieren verloren, bedeutet dies auch einen Wasserverlust, da das Salz Wasser bindet. Durch diesen Zusammenhang von Salz- und Wasserhaushalt reguliert Aldosteron wesentlich den Blutdruck. Wenn der Körper zu wenig Aldosteron produziert, verliert er Salz und Wasser, der Blutdruck fällt und es kommt zu einem sogenannten «Salzverlustsyndrom». Dieses macht sich zum Beispiel durch einen niedrigen Blutdruck (Hypotonie), einen zu hohen Kaliumspiegel im Blut und nächtliche Wadenkrämpfe bemerkbar.

Androgene sind männliche Hormone, die einen verstärkten Haarwuchs, Muskelzuwachs und eine tiefe Stimme bewirken. Bei Frauen bewirken sie eine allgemeine Vermännlichung.

Formen

Das adrenogenitale Syndrom wird nach dem Verlauf in zwei Formen unterteilt, die klassische und die nicht-klassische Form. Beim klassischen adrenogitalen Syndrom (AGS) treten die Symptome schon im Neugeborenenalter auf. Zum klassischen AGS zählen das einfache AGS, bei dem nur die Kortisolproduktion gestört ist, sowie das AGS mit Salzverlust, bei dem neben der Kortisol- auch die Aldosteronproduktion betroffen ist. Das nicht-klassische AGS tritt meist erst in der Pubertät oder im Erwachsenenalter in Erscheinung und hat eine wesentlich mildere Verlaufsform. Zum nicht-klassischen AGS zählen die late-onset-Form (die Symptome treten erst spät auf) und die kryptische Form (ohne wesentliche Symptome).

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Häufigkeit

Das klassische adrenogenitale Syndrom tritt bereits mit der Geburt auf – etwa 1 von 10.000 Menschen ist davon betroffen. Die nicht-klassischen Formen, die sich erst später im Leben bemerkbar machen, treten wesentlich häufiger auf. Meistens ruft ein 21-Hydroxylase-Defekt ein adrenogenitales Syndrom hervor. In Europa weist etwa 1 von 5.000 Menschen diesen Enzym-Defekt auf.

3. Ursachen

Ein adrenogenitales Syndrom (AGS) hat verschiedene Enzymdefekte als Ursachen: Die Nebennieren benötigen die betroffenen Enzyme, um die Hormone Kortisol und Aldosteron zu bilden.

Es handelt sich um autosomal-rezessiv vererbbare Enzymdefekte, das heisst bei erkrankten Personen sind beide Kopien des jeweiligen Gens – die väterliche und die mütterliche Kopie – verändert (mutiert). Beide Elternteile müssen also die veränderte Anlage besitzen und an ihr Kind vererbt haben. Dabei ist die Vererbung unabhängig vom Geschlecht des Kindes.

Das fehlende Enzym 21-Hydroxylase (21-OH) ist für mehr als 95 Prozent der Fälle des adrenogenitalen Syndroms verantwortlich. Seltenere Formen sind der 11-beta-Hydroxylase-Mangel und der Defekt der 3-beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase. Darüber hinaus gibt es weitere, noch seltenere Enzymdefekte als mögliche Ursache eines AGS.

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4. Symptome

Ein adrenogenitales Syndrom (AGS) äussert sich durch verschiedene Symptome – je nach Art des Enzymmangels und Geschlecht des Betroffenen.

Beim klassischen adrenogenitalen Syndrom haben betroffene Mädchen schon bei der Geburt vermännlichte äussere Genitalien. Der Grund ist, dass sie bereits im Mutterleib zu viel Androgen – also männlichen Geschlechtshormonen – ausgesetzt waren. Die Vermännlichung reicht von einer leichten Klitorisvergrösserung bis hin zur Bildung eines Pseudopenis. Die inneren Genitalien dagegen sind weiblich. Bei betroffenen Jungen ruft ein adrenogenitales Syndrom zunächst keine äusserlichen Symptome hervor: Die äusseren Geschlechtsorgane sind normal entwickelt.

Unbehandelt wachsen Mädchen und Jungen mit einem adrenogenitalen Syndrom zunächst stark. Die Kinder sind für ihr Alter zu gross. Allerdings schliessen sich auch die Epiphysenfugen (knorpelige Wachstumszonen des Knochens) schneller, so dass die Betroffenen frühzeitig nicht mehr weiter wachsen. Erwachsene, bei denen ein adrenogenitales Syndrom vorliegt, sind kleinwüchsig, wenn sie nicht rechtzeitig behandelt wurden.

Ein adrenogenitales Syndrom zeigt sich bei Jungen oft erst durch Symptome einer sogenannten Pseudopubertät. In dieser Scheinpubertät bekommen die Jungen durch den hohen Androgenspiegel Schamhaare und der Penis wächst, die Hoden sind aber noch kindlich. Auch Mädchen bekommen eine vorzeitige Schambehaarung vom männlichen Typ – zum Beispiel an der Oberlippe oder auf der Brust (sog. Hirsutismus) – und sind generell stärker behaart als andere Mädchen. Bei manchen bleibt die Regelblutung aus (sog. Amenorrhö) und die Brust entwickelt sich nicht.

Ein adrenogenitales Syndrom kann ausserdem folgende Symptome hervorrufen:

  • Müdigkeit
  • Stressanfälligkeit
  • Unterzuckerung (Hypoglykämie)
  • erhöhte Infektanfälligkeit

Symptome der anderen Formen

Das klassische adrenogenitale Syndrom mit Salzverlust ist durch zusätzliche Probleme gekennzeichnet. Die erkrankten Kinder geraten in den ersten Lebenswochen in eine lebensbedrohliche Salzverlustkrise. Sie erbrechen, sind teilnahmslos (apathisch) und verlieren stark an Gewicht. Es kommt zu schweren Störungen des Mineralhaushalts und zu einer Übersäuerung des Bluts (Azidose).

Beim nicht-klassischen late-onset-AGS haben die Mädchen zur Geburt kein vermännlichtes Genital; sonst entsprechen die Symptome denen beim einfachen AGS, sind aber milder ausgeprägt. Bei den Mädchen beziehungsweise Frauen fallen eine vorzeitige Schambehaarung, vermehrte Behaarung, fettige Haut, Akne, eine tiefe Stimme und Regelstörungen auf. Auch Jungen beziehungsweise Männer haben eine vorzeitige Schambehaarung. Vor der Pubertät sind Betroffene grösser als ihrem Alter entsprechend, allerdings stoppt das Wachstum sehr früh, und als Erwachsene sind sie kleinwüchsig.

Beim nicht-klassischen kryptischen AGS finden sich zwar biochemisch messbare Veränderungen, aber keine Symptome.

5. Diagnose

Beim adrenogenitalen Syndrom (AGS) erfolgt die Diagnose durch eine körperliche Untersuchung und anhand der Krankheitserscheinungen:

  • bei Geburt anhand der Vermännlichung der äusseren Geschlechtsorgane bei Mädchen
  • in den ersten Lebenswochen bei lebensbedrohlicher Salzverlustkrise
  • im Kindsalter bei erhöhter Körpergrösse und Zeichen der Wirkung männlicher Geschlechtshormone bei beiden Geschlechtern
  • im Erwachsenenalter bei verringerter Körpergrösse

Der Verdacht auf ein adrenogenitales Syndrom wird bei der Diagnose durch Blutuntersuchungen bestätigt, bei denen bestimmte Hormonkonzentrationen gemessen werden. Die Hormone, die in der Stoffwechselkette vor dem Enzymdefekt produziert werden, sind in ihren Konzentrationen um ein Vielfaches erhöht (insbesondere 17-Hydroxy-Progesteron). Liegt ein adrenogenitales Syndrom mit Salzverlust vor, kann der Arzt zur Diagnose im Blut auch einen Mangel an Natrium, einen zu hohen Kaliumspiegel und eine Übersäuerung des Bluts (Azidose) nachweisen. Mit einer Urinuntersuchung kann der Arzt beim adrenogenitalen Syndrom erhöhte Konzentrationen von Abbauprodukten der Vorhormone im Urin nachweisen (z.B. Pregnantriol = Abbauprodukt von 17-Hydroxy-Progesteron).

Beim sogenannten ACTH-Test spritzt der Arzt das adrenocorticotrope Hormon (die Nebennierenrinde stimulierendes Hormon), wodurch die Konzentration von 17-Hydroxy-Progesteron verstärkt ansteigt. Der ACTH-Test ist besonders geeignet, um Anlagenträger (Heterozygote = nur eine der beiden Genkopien ist verändert) zu diagnostizieren, die selber keine Symptome des AGS haben, aber die Anlage an ihre Kinder vererben können.

Durch eine DNA-Untersuchung anhand einer Blutprobe lassen sich Genmutationen, die zu den Enzymdefekten, die ein adrenogenitales Syndrom auslösen können, nachweisen und damit die Diagnose sichern.

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6. Therapie

Beim adrenogenitalen Syndrom (AGS) hängt die Therapie von der auftretenden Form ab. Beim klassischen AGS ist eine Substitutionstherapie notwendig: Betroffene müssen lebenslang die fehlenden Hormone (also das Glukokortikoid Kortisol) als Medikamente in Form von Tabletten einnehmen.

Da es sich bei Kortisol um ein Stresshormon handelt, wird es in Belastungssituationen des Körpers verstärkt benötigt. Deshalb muss in Stresssituationen, zum Beispiel bei Infekten mit Fieber, Operationen oder einer besonders starken körperlichen Anstrengung, die Medikamentendosis erhöht werden. Beim AGS mit Salzverlust muss ausser dem Kortisol auch noch das fehlende Hormon Aldosteron ersetzt werden. Dies geschieht ebenfalls in Form von Tabletten.

Bei einer Vermännlichung der äusseren Genitalien bei Mädchen (Klitorisvergrösserung und verkleinerter Scheideneingang) können erfahrene Spezialisten diese durch eine Operation korrigieren. Diese Behandlung erfolgt in der Regel im ersten Lebensjahr.

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7. Verlauf

Ein adrenogenitales Syndrom nimmt in der Regel einen guten Verlauf, da die Symptome gut behandelbar sind. Voraussetzung für eine erfolgreiche Therapie ist eine gute Einstellung der Medikamentendosis. Es wird so viel Hormon ersetzt wie gebraucht wird. Das heisst, die Medikation erfolgt individuell und muss regelmässig überprüft werden. Werden die Medikamente gut auf die individuellen Erfordernisse angepasst, sind erwachsene Frauen und Männer normal zeugungsfähig.

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8. Vorbeugen

Da es sich beim adrenogenitalen Syndrom um eine vererbte Krankheit handelt, lässt sich ihm nicht unmittelbar vorbeugen. Paare, die bereits ein Kind mit adrenogenitalem Syndrom haben oder wenn bekannt ist, dass einer der Partner die genetische Veranlagung dazu hat, können sich medizinisch beraten lassen, wenn sie sich weitere Kinder wünschen.

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