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1. Überblick

Bei etwa zwei bis fünf Prozent aller Krebserkrankungen finden sich Metastasen (Tochtergeschwulste), deren Ursprungsherd trotz moderner Diagnoseverfahren unbekannt bleibt. Dies bezeichnet man als CUP-Syndrom. CUP steht für den englischen Begriff «Cancer of Unknown Primary Origin», was soviel bedeutet wie «Krebs unbekannten Ursprungs».

Warum werden bei den Betroffenen nur die Metastasen, nicht aber der Primärtumor selbst entdeckt? Auf diese Frage gibt es verschiedene Antwortmöglichkeiten: Es kann zum Beispiel sein, dass der Primärherd extrem klein ist und sich deshalb der Diagnostik entzieht. Oder der Tumor ist bereits zerfallen – er hat sich also aufgelöst, nachdem er in den Körper gestreut hat und bevor er beispielsweise mit bildgebenden Verfahren wie Ultraschall oder Röntgen erkannt werden konnte. Manchmal entdecken die Ärzte den Primärtumor nach langem Suchen mittels verschiedener Untersuchungsmethoden.

Beim CUP-Syndrom unterscheiden sich die Beschwerden je nachdem welches Organ betroffen ist: Metastasen im Gehirn können zum Beispiel Kopfschmerzen verursachen. Ist die Lunge von Metastasen befallen, können Husten oder Atemnot dazu führen, dass die Betroffenen ihren Arzt aufsuchen. Das Diagnose-Ziel ist beim CUP-Syndrom nicht, den Ursprungstumor (Primärtumor) mit allen Mitteln zu finden. Vielmehr sollte möglichst schnell festgestellt werden, ob der Primärtumor behandel- oder sogar heilbar ist. Auch die Therapie richtet sich individuell nach dem Patienten. Ein vorrangiges Ziel ist dabei oft, Schmerzen zu behandeln und die Lebensqualität des Betroffenen zu erhalten.

Beim CUP-Syndrom fällt die Prognose zwar recht unterschiedlich aus – die durchschnittliche Überlebenszeit liegt aber zwischen sechs und elf Monaten. Dennoch gibt es, auch dank moderner Therapieansätze, einige Fälle von Langzeitüberlebenden oder sogar Heilungen.

2. Definition

Beim Begriff CUP-Syndrom steht die Abkürzung CUP für «Cancer of Unknown Primary Origin». Gemeint ist damit, dass sich Metastasen (Tochtergeschwulste) eines bösartigen Tumors finden, aber der eigentliche Ursprungstumor (Primärtumor) mit den zur Verfügung stehenden diagnostischen Verfahren nicht festgestellt werden kann. Übersetzt spricht man von «Metastasen bei unbekanntem Primärtumor».

Durch die Verschleppung von Zellen des Primärtumors können prinzipiell überall im Körper Metastasen entstehen. Die Tumorzellen werden dabei entweder auf dem Lymphweg transportiert – so entstehen Lymphknotenmetastasen. Oder sie werden über die Blutgefässe verschleppt, dann entstehen sogenannte Fernmetastasen in anderen Organen wie in der Leber oder in der Lunge.

Das CUP-Syndrom macht rund zwei bis fünf Prozent aller Krebserkrankungen aus. Während des Krankheitsverlaufs können die untersuchenden Ärzte den Primärtumor doch noch entdecken, allerdings bleibt bei etwa 50 bis 70 Prozent der Patienten die Suche nach dem Primärtumor erfolglos.

3. Ursachen

Es gibt verschiedene Gründe, die beim CUP-Syndrom als Ursachen infrage kommen: Eine mögliche Ursache dafür, warum nur die Metastase, nicht aber der Primärtumor selbst entdeckt wird, ist, dass dieser extrem klein ist und sich der Diagnostik entzieht. Oder der Tumor ist bereits zerfallen, hat sich sozusagen aufgelöst, nachdem er Absiedelungen in den Körper gestreut hat.

Manchmal entdecken die Ärzte den Primärtumor auch nicht sofort, sondern erst nach langem Suchen mittels verschiedener Untersuchungsmethoden. In 20 bis 30 Prozent der Fälle von CUP-Syndrom findet man letztlich den ursprünglichen Tumorherd in der Lunge. In 15 bis 25 Prozent sitzt er in der Bauchspeicheldrüse (Pankreas). Aber auch Tumoren der Leber, der Galle oder des Dickdarms sowie Brust-, Prostata- oder Eierstockkrebs stellen sich gelegentlich als Ausgangstumoren beim CUP-Syndrom heraus.

Metastasen haben in der Regel die gleiche feingewebliche Struktur wie ihr Primärtumor, weil sie sich von ihm ableiten. Der Pathologe, der das Gewebe untersucht, kann deshalb meist von einer Metastase auf den Primärtumor und damit auf das Ursprungsorgan rückschliessen. Je weniger organtypische Merkmale die Tochtergeschwulst zeigt, umso schwieriger ist es, den Primärtumor aufzudecken. Liegen die Metastasen bei einem CUP-Syndrom in einer bestimmten Körperregion, erlaubt das Rückschlüsse auf die Ursachen.

Einteilung

Viele Krebserkrankungen metastasieren vorwiegend in bestimmte Organe. In der folgenden Tabelle sind einige Beispiele aufgeführt:

Metastase Primärtumor
Halslymphknotenmetastase Kopf-Hals-Tumor
Lymphknotenmetastase im Bereich des Schlüsselbeins (Drosselgrube) Bei Männern häufig Lungenkrebs, bei Frauen eher Brustkrebs. Ausserdem kommen auch Krebserkrankungen der Bauchorgane in Betracht
Lymphknotenmetastase in der Achselhöhle Bei Männern häufig Lungenkrebs, bei Frauen eher Brustkrebs
Lymphknotenmetastase in der Leiste Peniskrebs, Vulvakrebs, Krebs von Enddarm und After, Hautkrebs im Bereich der unteren Extremität (Bein und Fuss)
Lebermetastasen Lungenkrebs, Brustkrebs, Krebserkrankungen der Verdauungsorgane u.v.a.
Knochenmetastasen Krebserkrankungen von Lunge, Brust, Schilddrüse, Prostata, Niere, Magen u.a.
Lungenmetastasen Brustkrebs, Knochenkrebs, Nierenkrebs u.v.a.

Das amerikanische National Cancer Institute gibt als Orientierung die pauschale, nicht immer zutreffende Regel: Wenn eine Metastase im oberen Körperabschnitt gefunden wird, dann liegt ihr Ursprungsort vermutlich oberhalb des Zwerchfells, zum Beispiel in der Lunge. Wenn die Metastase erst weiter unten entdeckt wird, dann scheint es sich um einen Primärtumor unterhalb des Zwerchfells zu handeln, beispielsweise in der Bauchspeicheldrüse oder der Leber.

4. Symptome

Beim CUP-Syndrom hängen die Symptome von Ort und Ausbreitung der gefundenen Metastasen ab. Typisch ist eine kurze Krankengeschichte (Anamnese) mit uncharakteristischen Beschwerden. Lymphknotenmetastasen äussern sich häufig als derbe Schwellung und sind zum Beispiel am Hals, in der Achselhöhle oder in der Leiste tastbar. Fernmetastasen können zu Schmerzen in den betroffenen Organen und zu einer eingeschränkten Organfunktion führen. Beim CUP-Syndrom können folgende Symptome auftreten:

  1. Knochenmetastasen führen zu Schmerzen oder zum Bruch des betreffenden Knochens.
  2. Bei Lungenmetastasen treten Husten und Luftnot auf.
  3. Lebermetastasen können zu einem Anstieg der Leberwerte im Blut führen.
  4. Hirnmetastasen verursachen Kopfschmerzen, Übelkeit und neurologische Probleme (z.B. Sehstörungen).

Häufig bleiben die Metastasen aber auch klinisch stumm – das heisst, dass die Patienten mit CUP-Syndrom keinerlei Symptome zeigen. Diese Metastasen fallen dann zufällig bei Routineuntersuchungen auf.

5. Diagnose

Es ist grundsätzlich empfehlenswert, dass Menschen mit einem CUP-Syndrom für die weitere Diagnose in spezialisierten Zentren untersucht und behandelt werden. Das Hauptziel der Diagnostik des CUP-Syndroms ist nicht, den Ursprungstumor (Primärtumor) mit allen Mitteln zu finden. Vielmehr sollen die behandelnden Ärzte zeitsparend und für den Patienten wenig belastend herausfinden, ob und wie die Krebserkrankung heilbar ist.

Beim CUP-Syndrom und seiner Diagnose stehen folgende Ziele im Vordergrund:

  • Wenn möglich, den Primärtumor identifizieren
  • Erkennen von potenziell heilbaren Tumorerkrankungen
  • Erkennen von Komplikationen, die die Lebensqualität des Patienten einschränken können

Es werden mehrere Untersuchungen durchgeführt, zum Beispiel:

  • Gründliche körperliche Untersuchung als Basisdiagnostik
  • Blutuntersuchungen (Blutwerte, Tumormarker etc.)
  • Speichel-, Urin- und Stuhluntersuchung
  • Feingewebliche Untersuchung einer Gewebeprobe (Biopsie) aus der Metastase
  • Bildgebende Untersuchungsverfahren, z.B. Röntgen- und Ultraschalluntersuchungen, Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT) sowie nuklearmedizinische Verfahren
  • Spezialuntersuchungen, z.B. endoskopische Untersuchungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereichs, der Atemwege, der Speiseröhre und des Magen-Darm-Trakts
  • Ggf. eine Positronen-Emissions-Tomographie (PET): Mithilfe dieses nuklearmedizinischen Verfahrens erkennt der Arzt, ob und wo im Körper des Patienten eine besonders hohe Stoffwechselaktivität vorliegt – ein wichtiger Hinweis für einen Tumor.
  • Ggf. genetische Untersuchungen

Es sollte allerdings immer nur so viel Diagnostik betrieben werden, wie sinnvoll ist und den Patienten nicht unnötig belastet.

6. Therapie

Beim CUP-Syndrom richtet sich die Therapie nach dem zugrunde liegenden Primärtumor beziehungsweise dem Ergebnis der feingeweblichen Untersuchung (Biopsie) der Metastase. Auch Anzahl und Grösse der Metastasen spielen eine Rolle beim CUP-Syndrom. Für die Therapie ist es sehr wichtig, prognostisch günstige Unterformen des CUP-Syndroms zu identifizieren. Diese liegen bei rund 30 Prozent der CUP-Patienten vor.

Für die Behandlung des CUP-Syndroms stehen – wie bei vielen anderen Krebserkrankungen – grundsätzlich vor allem die Operation, die Strahlentherapie, die Chemotherapie und die Hormontherapie zur Verfügung.

Bei örtlich begrenzten Metastasen bieten sich die lokalen Verfahren an, also Operation und Strahlentherapie. Dies gilt zum Beispiel für einzelne Lymphknotenmetastasen, die bevorzugt bestrahlt werden, oder für einzelne Lungen- oder Lebermetastasen beim CUP-Syndrom, die operativ entfernt werden.

Bei CUP-Patienten, die eine Vielzahl von Metastasen aufweisen, empfiehlt es sich, vor Beginn der Behandlung abzuschätzen, ob die Lebenserwartung nur wenige Wochen oder mehrere Monate beträgt. Je kürzer die Lebenserwartung, umso weniger aggressiv sollte die Therapie sein, da die therapiebedingten Nebenwirkungen häufig eine grössere Belastung für den Betroffenen bedeuten als die Krebserkrankung selbst. Hier zielt die Behandlung auf eine Verbesserung der Lebensqualität, wie durch eine Schmerzlinderung, sowie auf die Vermeidung von Komplikationen.

Bei einer günstigeren Lebenserwartung legen die behandelnden Ärzte die Behandlung des CUP-Syndroms individuell unter Berücksichtigung des Allgemeinzustands, der Nebenerkrankungen, des Alters und natürlich des Therapiewunschs des Erkrankten fest. Infrage kommen entweder die Chemotherapie oder die Hormontherapie. Eine Hormontherapie ist nur bei bestimmten hormonabhängigen Krebserkrankungen sinnvoll, zum Beispiel bei Brustkrebs oder Prostatakrebs. Konnte der Primärtumor gefunden werden, richtet sich die Behandlung nach der Art der Krebserkrankung. Wird er nicht identifiziert, erfolgt eine Chemotherapie (z.B. mit dem Zytostatikum Cisplatin). Es kommen sowohl Einzelsubstanzen als auch die Kombination mehrerer Chemotherapeutika infrage.

In manchen Fällen setzen Mediziner beim CUP-Syndrom auch immunologisch wirksame Substanzen, zum Beispiel Antikörper und Interleukine, im Rahmen von Immuntherapien (zielgerichtete molekulare Therapieansätze) ein.

7. Verlauf

Beim CUP-Syndrom sind Verlauf und Prognose tendenziell eher schlecht. Die durchschnittliche Überlebenszeit liegt unterhalb von zwölf Monaten. Dennoch gibt es beim CUP-Syndrom – auch dank moderner Therapieansätze – einige Fälle von Langzeitüberlebenden oder sogar Heilungen.

Vorbeugen

Spezielle Massnahmen, die dem CUP-Syndrom vorbeugen, gibt es nicht. Grundsätzlich sollte man durch eine gesunde Lebensweise versuchen, das Risiko, an Krebs zu erkranken, möglichst gering zu halten (z.B. durch ausgewogene Ernährung, ausreichend Bewegung, Verzicht auf Gifte wie Rauchen, übermässigen Alkoholkonsum etc.).