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Morbus Gaucher

(Gaucher-Syndrom)
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1. Überblick

Morbus Gaucher (Gaucher-Syndrom, sprich: go-schee) ist eine erblich (genetisch) bedingte Fettstoffwechselerkrankung. Sie gehört zu den sogenannten Lipidspeicherkrankheiten (Lipidosen).

Bei den von Morbus Gaucher Betroffenen liegt ein Mangel des Enzyms Glukozerebrosidase vor. Enzyme sind Eiweisse, die chemische Prozesse im Körper beschleunigen. Beim Gaucher-Syndrom führt die Störung dazu, dass die Substanz Glukozerebrosid, die normalerweise beim Abbau der Blutzellen anfällt, nicht weiter abgebaut werden kann. Das Glukozerebrosid sammelt sich in den Fresszellen (Makrophagen) an, die normalerweise für den Abbau zuständig sind. Makrophagen mit nicht verdautem Glukozerebrosid (=Gaucher-Zellen) reichern sich vor allem in der Milz, der Leber und dem Knochenmark an. Die Gaucher-Zellen bewirken eine Vergrösserung und Funktionsstörung der betroffenen Organe.

Abhängig davon, wie die Krankheit verläuft, werden drei Formen von Morbus Gaucher unterschieden.

 

  • Die viszerale beziehungsweise nicht-neuronopathische Form ist vor allem durch eine Vergrösserung von Leber und Milz (Hepatosplenomegalie), Blutarmut, Gerinnungsstörung sowie Knochen- und Gelenkbeschwerden charakterisiert.
  • Bei der akut neuronopathischen Form kommen zu den Organschäden schwere Nervenschäden hinzu, die innerhalb der ersten Lebensjahre zum Tod führen.
  • Die chronisch neuronopathische Form unterscheidet sich von der akuten durch einen milderen Verlauf und einen späteren Krankheitsbeginn.

Die Ursache von Morbus Gaucher sind Veränderungen im Erbgut (Genveränderungen, Mutationen), speziell des Glukozerebrosidase-Gens auf dem Chromosom 1.

Seit einigen Jahren gibt es die Möglichkeit, die fehlenden Enzyme zu ersetzen (Enzymersatzbehandlung), was lebenslang erfolgen muss. Die Diagnose von Morbus Gaucher erfolgt bei Verdacht durch Blut- und weitere Laboruntersuchungen. Beweisend sind eine Verminderung der Glukozerebrosidase mittels Enzymtest (Speziallabor) und der Nachweis von Gaucher-Zellen im Knochenmark. In der Schwangerschaft kann das Erbgut im Rahmen der vorgeburtlichen Diagnostikuntersucht werden. Dies ist aber nur bei dringendem Verdacht auf die Erbkrankheit sinnvoll.

2. Definition

Morbus Gaucher (Gaucher-Syndrom) wurde erstmals 1882 von dem französischen Hautarzt Philippe Charles Ernest Gaucher (1854-1918) im Rahmen seiner Doktorarbeit bei einer Patientin mit vergrösserter Leber und Milz beschrieben. Allerdings ging er von einer Milzgeschwulst aus. 1924 fand der deutsche Arzt Hans Lieb in der Milz von Gaucher-Patienten einen speziellen Fettbestandteil, der zehn Jahre später von dem französischen Arzt Aghion als Glukozerebrosid identifiziert wurde. Glukozerebrosid ist ein Bestandteil der Zellwand der Blutzellen. 1965 konnte der amerikanische Arzt Rosco O. Brady zusammen mit seiner Arbeitsgruppe am National Institute of Health nachweisen, dass diese Ansammlung von Glukozerebrosid auf einen Mangel des Enzyms Glukozerebrosidase zurückzuführen ist. Enzyme sind Eiweisse, die chemische Prozesse im Körper beschleunigen. Dr. Bradys Forschung war die Basis für die Entwicklung einer Therapie, bei der Patienten das fehlende Enzym erhalten.

Häufigkeit

Die viszerale Form von Morbus Gaucher (eine Form, bei der vor allem die Organe betroffen sind) tritt bei einem von 57'000 Menschen auf und ist in manchen Bevölkerungsgruppen auffallend häufiger. Sie kommt zum Beispiel vermehrt in der Ashekanazi-jüdischen und türkischen Bevölkerung vor. Die neuronopathischen Formen (mit zusätzlichen Nervenschäden) sind sehr selten und treten bei etwa einem von 100'000 Menschen auf.

3. Ursachen

Bei Morbus Gaucher (Gaucher-Syndrom) sind Veränderungen (Mutationen) des Erbguts die Ursachen. Genauer gesagt handelt es sich um Veränderungen des sogenannten Glukozerebrosidase-Gens auf dem langen Arm des Chromosoms 1. Die Erkrankung wird autosomal-rezessiv vererbt. Das bedeutet, dass die erkrankten Personen in beiden Kopien des Glukozerebrosidase-Gens (der väterlichen und der mütterlichen) eine Mutation haben. Eine Vielzahl von Mutationen konnte als Morbus Gaucher-Ursachen identifiziert werden. Obwohl sich einige Zusammenhänge zwischen der Art der Genmutationen und dem Krankheitsverlauf zeigen, gibt es beträchtliche Unterschiede der Krankheitsausprägung, sogar in derselben Familie.

Durch den Fehler im genetischen Bauplan wird das Enzym Glukozerebrosidase entweder in verminderter Menge oder mangelnder Qualität produziert. Wenn lediglich eine Genkopie verändert ist, kommt die Erkrankung nicht zur Ausprägung, weil die zweite normale Genkopie ausreicht, die Folgen der Veränderung auszugleichen.

Das Enzym Glukozerebrosidase ist für die Zerlegung von Glukozerebrosid, einem kohlenhydrathaltigen Fett zuständig, das normalerweise beim Abbau der Blutzellen anfällt. Es befindet sich in den Lysosomen, dem «Verdauungstrakt» der Makrophagen. Makrophagen sind «Fresszellen», sie beseitigen alte Zellen, indem sie diese in ihre Bausteine zerlegen. Bei mangelnder Aktivität des Enzyms Glukozerebrosidase wird das Glukozerebrosid nicht verdaut und verbleibt in den Lysosomen der Fresszellen. Makrophagen mit angehäuftem Glukozerebrosid werden dann zu Gaucher-Zellen. Diese reichern sich vor allem in der Milz, der Leber und dem Knochenmark, aber auch in anderen Geweben an. So können das Lymphsystem, die Lungen, Augen, Nieren, Haut und selten auch das Nervensystem befallen sein. Beim Morbus Gaucher liegen die Ursachen somit bei den Gaucher-Zellen, die eine Vergrösserung und Funktionsstörung der betroffenen Organe bewirken.

4. Symptome

Morbus Gaucher (Gaucher-Syndrom) weist Symptome auf, die je nach Verlaufsform unterschiedlich sein können. Die frühere Einteilung des Gaucher-Syndroms umfasste drei Typen (Typ I-III), die sich hinsichtlich des Krankheitsbeginns, der Schädigung des Gehirns und Nervensystems sowie der Lebenserwartung unterschieden. Da viele Verläufe nicht eindeutig einem Typ zuzuordnen sind, teilen Mediziner den Morbus Gaucher heute in eine nicht-neuronopathische Verlaufsform (ehemals Typ I) sowie eine neuronopathische Verlaufsform ein, die plötzlich, akut (ehemals Typ II) oder lang andauernd, chronisch (ehemals Typ III) auftreten kann.

Viszerale bzw. nicht-neuronopathische Form

Bei dieser Form des Morbus Gaucher fehlen Symptome, die auf eine Nervenstörung hinweisen. Sie kann in jedem Lebensalter auftreten. Die Beschwerden werden durch die Speicherung der Gaucher-Zellen in den verschieden Organen hervorgerufen. Am typischsten ist der Befall der Milz. Die Milzvergrösserung (Splenomegalie) kann dabei beträchtliche Ausmasse annehmen und führt zu einem vergrösserten Bauch, mitunter zu Oberbauchbeschwerden und einem frühen Sättigungsgefühl.

Die vergrösserte Milz bei Morbus Gaucher reagiert mit Überaktivität und baut Blutzellen schneller ab, als sie gebildet werden können. Da rote Blutkörperchen für den Sauerstofftransport fehlen, kommt es zur Blutarmut (Anämie). Die Folge sind eine schnelle Ermüdbarkeit und allgemeine Abgeschlagenheit.

Der Mangel an weissen Blutkörperchen (Leukopenie) beim Gaucher-Syndrom und eine Verringerung der Blutplättchen (Thrombozytopenie) sind weiteren Symptome. Das kann die körpereigenen Abwehrkräfte (Immunität) schwächen und die Blutgerinnung herabsetzen. Gaucher-Zellen im Knochenmark beeinträchtigen die Blutbildung. Der mit Gaucher-Zellen infiltrierte Knochen kann sich verformen (Erlenmeyer-Kolben-Auftreibung), wird anfällig für Knochenbrüche und Infektionen. Dauerhafte und immer wiederkehrende Entzündungen und Verstopfungen von Blutgefässen durch die Gaucher-Zellen können Knochenschmerzen und Gelenkschmerzen verursachen.

Akut neuronopathische Form

Bei dieser Form von Morbus Gaucher kommen zu den Organschäden schwere Abbauprozesse des Nervensystems hinzu. Kinder mit Morbus Gaucher entwickeln die Symptome bereits in den ersten Lebensmonaten. Im Gegensatz zu Erwachsenen stehen bei Kindern Oberbauchbeschwerden im Vordergrund. Knochenschmerzen und Gedeihstörungen werden ebenfalls beobachtet. Die schweren Schädigungen am Gehirn und Rückenmark führen bei dieser schweren Form des Gaucher-Syndroms innerhalb der ersten zwei Lebensjahre zum Tod.

Chronisch neuronopathische Form

Diese Form von Morbus Gaucher unterscheidet sich von der akut neuronopathischen Form durch einen späteren Krankheitsbeginn, und zwar erst in der frühen Kindheit und einen langsameren Verlauf. Die Beteiligung des Gehirns und Rückenmarks zeigt sich in einem fortschreitenden Abbau geistiger Fähigkeiten, Augenbewegungsstörungen, Verhaltensauffälligkeiten, Bewegungsstörungen und Krampfanfällen. Die von dieser Form des Gaucher-Syndroms Betroffenen erreichen selten das dritte Lebensjahrzehnt.

5. Diagnose

Ausschlaggebend für die Gaucher-Syndrom-Diagnose können eine Milzvergrösserung, Blutungen, schnelle Ermüdbarkeit, Knochenschmerzen, Gelenkschmerzen und spontane Knochenbrüche sein.

Bei Morbus Gaucher – auch Gaucher-Syndrom genannt – sind meist die Blutwerte verändert (z.B. Ferritin, saure Phosphatase, Angiotensin-Converting-Enzyme). Bei einem Verdacht auf Morbus Gaucher kann zur weiteren Diagnose ein Enzymtest erfolgen, der im Falle eines Gaucher-Syndroms eine stark verminderte Aktivität des fehlenden Eiweisses (der Glukozerebrosidase) ergibt. Bei den neuronopathischen Verlaufsformen des Morbus Gaucher (= Formen mit Nervenschäden) kann der Arzt die Diagnose mithilfe von Computertomographie- oder Kernspintomographie-Aufnahmen erhärten.

Morbus Gaucher lässt sich auch durch den Nachweis der typischen Gaucher-Zellen im Knochenmark diagnostizieren.

Durch eine Gen-Untersuchung anhand einer Blutprobe ist die Untersuchung des Glukozerebrosidase-Gens auf Veränderungen (Mutationen) hin möglich. Eine solche Diagnostik kann auch vorgeburtlich, also während einer Schwangerschaft, erfolgen.

6. Therapie

Bedingt durch das Fehlen des Enzyms Glukozerebrosidase, das normalerweise für den Abbau von Glukozerebrosiden (zuckerhaltigen Fettstoffen) im Körper zuständig ist, tritt Morbus Gaucher (Gaucher-Syndrom) auf – als Therapie ist deshalb die sogenannte Enzymersatz-Therapie (EET) geeignet. Die Betroffenen erhalten dabei eine chemisch abgewandelte Form dieses menschlichen Enzyms Glukozerebrosidase. Der Wirkstoff heisst Imiglucerase und wird in regelmässigen Abständen als Infusion über eine Vene gegeben. Die Behandlung muss lebenslang erfolgen.

Bei bestimmten, milden Formen des Morbus Gaucher ist eine weitere Therapie die sogenannte Substrathemmung mit dem Wirkstoff Miglustat. Dieser hemmt die Bildung der Glukozerebroside und mildert so die Symptome. Die Substrathemmungs-Therapie ist bei der neuropathischen Form von Morbus Gaucher (bei der auch die Nerven geschädigt sind) jedoch nicht geeignet.

7. Verlauf

Die Enzymersatz-Therapie, also die Gabe des fehlenden Enzyms Glukozerebrosidase, beeinflusst beider viszeralen (die Organe sind betroffen) Form von Morbus Gaucher (Gaucher-Syndrom) den Verlauf sehr positiv und erfolgreich. Auch bei den sogenannten chronisch neuropathischen Verlaufsformen (mit Nervenschäden) können die Symptome häufig gemildert werden. Das Gaucher-Syndrom kann ursächlich jedoch nicht geheilt werden.

Die Prognose von Morbus Gaucher-Patienten mit der schweren, akut neuropathischen Verlauf ist dagegen auch unter einer Enzymersatz-Therapie schlecht. Die Krankheit schreitet schnell voran und die Betroffenen versterben oft bereits im Kleinkindalter.

8. Vorbeugen

Da es sich bei Morbus Gaucher (Gaucher-Syndrom) um eine Erbkrankheit handelt, ist ein gezieltes Vorbeugen nicht möglich. Eltern von betroffenen Kindern erfahren erst mit der Geburt des erkrankten Kindes, dass sie die Anlage für Erkrankung tragen, und diese mit einer Wahrscheinlichkeit von 25 Prozent beim nächsten Kind wieder auftreten kann. Prinzipiell ist in einer solchen Konstellation zukünftig eine vorgeburtliche Gen-Untersuchung möglich. Betroffene Paare sollten das Angebot einer genetischen Beratung wahrnehmen.